上帝之手实验室。

面试结束后的第三天。

布莱恩站在实验室门口，手里端着咖啡。门外的走廊里坐着十几个人，有刚被录取的新生，有面试完就没走的陈述，有从德国飞来的那个物理转生物的博士生，还有提前结束假期从乌普萨拉赶来的英格丽德。

轮椅停在走廊尽头，膝盖上摊着笔记本电脑，屏幕上是一组刚跑完的染色质开放区域预测数据。

“你们都不去海边？今天是开学前最后一个自由日。”

陈述从走廊的地板上站起来，屁股底下垫着一本《基因编辑原理》，封面已经磨得起了毛边。

“布莱恩教授，我们昨天晚上讨论了一个问题。讨论到凌晨，没讨论出结果。”

“什么问题？”

“肝癌的基因编辑疗法。您公开课上说，肝癌是体细胞突变，不是单基因遗传病，所以不能用小苹果那套方案。我们同意。但我们不同意的是——您说‘基因编辑治不了肝癌’。”

“那你们找到解决方案了？”

“没有，但找到了三个可能的切入点。第一个是靶向性。肝癌细胞的表面标志物跟正常肝细胞不一样。如果能设计一套脂质纳米颗粒，只在肝癌细胞表面发生膜融合，就能实现癌特异性递送。”

“第二个呢？”

“异质性。肝癌内部的细胞不是同一种，同一个肿瘤里可能有几十个不同的突变克隆。一次性修正所有突变不现实。但所有肝癌细胞都有一个共同的代谢特征——Warburg效应。如果能编辑掉Warburg效应的关键酶基因，癌细胞就饿死了。这叫代谢编辑。”

“第三个？”

“免疫逃逸。肝癌细胞表面高表达PD-L1，把T细胞骗过去了。如果能编辑掉肝癌细胞的PD-L1基因，T细胞就能重新识别癌细胞。这套方案的风险是脱靶——正常细胞也表达少量PD-L1。所以递送系统必须做到万分级以下的脱靶率。正好是上帝之手目前的水准。”

布莱恩把咖啡放在桌上。咖啡已经凉了，端在手里忘记喝了。

“你们昨天晚上几点睡的？”

“没睡。”

“几个人？”

“十二个，三个新录取的，四个预科班的，两个哈佛跟过来的博士生，英格丽德远程在线——她在瑞典有时差，正好跟我们昼夜对调。她负责跑数据模型，我们负责讨论方案。”

英格丽德把轮椅往前挪了半米。

“布莱恩教授，我跑了一整夜的单细胞测序数据分析。从上帝之手开放数据库里调了肝癌的公共数据集，做了肿瘤内异质性聚类。同一例肝癌组织里最少分出了十七个转录组亚群。十七个。这意味着单靶点方案注定失败。但Warburg效应在所有十七个亚群里都保守，代谢编辑的靶点是存在的，存在，就能打。”

布莱恩摘下老花镜，对着镜片哈了口气。

“理查德在哪儿？”

“在细胞房。”

“把他叫来，还有乔治，还有安德斯，把所有正在休假的博士生都叫来。把陈述刚才说的三个切入点投影到大屏幕上，今天不放假了。”

不到十分钟，实验室里挤满了人。

理查德从细胞房里出来，手套还没摘。

乔治抱着笔记本电脑，安德斯手里拿着一块刚校准完的温控模块。

角落里还蹲着几个预科班的学生，手里拿着笔记本，坐在地上，背靠着液氮罐。

布莱恩把陈述推到白板前面。

“你把刚才说的三个切入点再讲一遍，完整讲，让所有人听清楚。”

陈述拿起白板笔，手有点抖。不是因为紧张，是因为一夜没睡，血糖偏低。

“第一个切入点——靶向性。目前上帝之手的脂质纳米颗粒是肝靶向的，但肝靶向不等于肝癌靶向。纳米颗粒到肝脏以后是均匀分布的，正常肝细胞和肝癌细胞都被转染。如果能利用肝癌细胞表面的特异性膜蛋白——比如Glypican-3——在纳米颗粒表面偶联Glypican-3的适配体，就能让颗粒优先黏附在肝癌细胞上。”

安德斯从角落里站起来。

“这个能做，目前脂质纳米颗粒的表面修饰工艺已经成熟到可以在纳米颗粒表面偶联任意适配体，适配体筛选需要蛋白结构数据，可以从冯·艾森伯格的数据库调。”

“麻烦的是什么？”

“麻烦的不是制备工艺，是验证，我们需要一批肝癌患者术后组织来做类器官培养，然后在类器官上测试颗粒的癌特异性黏附率。”

陈述继续。

“第二个切入点——代谢编辑，所有肝癌细胞都依赖Warburg效应，Warburg效应的关键酶是PKM2。正常肝细胞用PKM1，肝癌细胞用PKM2，两个酶的基因是同一个基因通过可变剪接产生的，如果能用Cas编辑器在RNA剪接位点引入一个点突变，就能把PKM2切回PKM1，癌细胞被饿死，正常细胞不受影响。”

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