食蟹猴的脊髓切片在共聚焦显微镜下亮成一片星图。
绿色荧光标记运动神经元。
红色荧光标记被激活的小胶质细胞。
正常猴子的脊髓前角里,绿色密密麻麻,红色星星点点。但这一批食蟹猴的脊髓切片,绿色稀稀拉拉,红色连成一片。
陆小满盯着屏幕,手在笔记本上飞快地记。半晌,站起来走到白板前,记号笔在“百分之十二”那个数字上画了个圈。圈画得很重,墨水渗开一小片。
“第十七号猴的脊髓前角运动神经元又死了百分之十二,这是第二批里死得最多的一只。”
秦铮从电脑前抬起头。
“AAV递送效率呢?”
“没问题。”
“衣壳解壳时间呢?”
“没偏差。”
“转基因表达量?”
“也达标。”
陆小满把笔扔进笔槽,转身靠在白板边上。
“三个环节都正常。递送、解壳、表达,每一项都在预期范围内。但运动神经元就是死了,跟没给药相比没有统计学差异。等于我们忙了一圈,猴子该瘫还是瘫。”
秦铮把药代模型重新跑了一遍,给药时间曲线、衣壳解壳曲线、转基因表达曲线,三条线叠加在屏幕上,闪成红蓝绿三种颜色。
“窗口没问题,三小时解壳峰值,四十八小时表达峰值,跟第一批完全一致。不是递送的问题。”
“基因编辑的打靶效率呢?”
“SOD1突变体的mRNA敲低率百分之八十一。够高了,再高细胞就受不了了。”
“免疫激活呢?小胶质细胞的促炎因子降下来没有?”
“降了,TNF-α降了百分之四十三,IL-1β降了百分之五十一,促炎通路被压得很死。”
秦铮把数据表往旁边一推。
“那问题出在哪儿?基因打靶精准,递送效率高,免疫激活也压住了。三个环节都没问题,为什么运动神经元还在死?”
陈述站在白板前,盯着那三条线看了很久。咖啡杯端在手里,杯口的热气被空调吹得歪歪扭扭。喝了一口,烫得舌尖发麻,没吐出来。
“把第十七号猴的脊髓切片调出来。”
陆小满在电脑上点了两下,显微镜画面切换到屏幕上,绿色荧光的运动神经元稀稀拉拉,像一个缩了水的星座。红色荧光的小胶质细胞密密麻麻,围在运动神经元周围,有几个已经钻进了神经元胞体里面。
“这个小胶质细胞不对劲。”
陈述指着屏幕上一个红绿重叠的区域,一个运动神经元的胞体被两个小胶质细胞同时侵入,绿色荧光已经暗了一半。
“艾米莉博士,正常的小胶质细胞会不会钻进运动神经元胞体里?”
艾米莉凑近屏幕,看了三秒。
“不会。小胶质细胞正常情况下只在胞体外围巡逻。钻进胞体是吞噬的前兆,它要把这个神经元吃掉。”
“但TNF-α和IL-1β已经降下来了。促炎通路被压住了,它为什么还要吃神经元?”
艾米莉没回答。
她趴在显微镜前重新调焦,把放大倍数推到最,。那个正在被吞噬的运动神经元被放大到占据整个屏幕,细胞膜边缘已经模糊了,小胶质细胞的突起伸进胞体里,像树根扎进土壤。
“陈述,你们现在的治疗方案,两个环节都是在做减法。”
“怎么说?”
“基因编辑打掉突变SOD1,免疫激活压住促炎因子。打掉坏基因,压住坏因子。减法做完了,加法呢?”
陈述放下咖啡杯。
“什么加法?”
“被损伤的运动神经元需要什么来修复?”
“神经营养因子。BDNF,GDNF,CNTF。”
“对。但现在你们的治疗方案里,没有神经营养因子这一步。基因编辑清除了攻击源,免疫调节压住了炎症,但已经受损的运动神经元没有营养支持。”
艾米莉直起腰,指着屏幕上那个正在被吞噬的神经元。
“它就像一栋被轰炸过的房子。你把轰炸机打下来了,把火也扑灭了,但墙已经裂了,没人去修。墙自己不会修,它只会塌。”
秦铮手指在触摸板上猛滑了一下。
调出第十七号猴的转基因表达谱数据,一行一行往下翻。翻到神经营养因子相关基因那一栏,手指停住了。
“BDNF表达量,给药组和对照组没有差异。”
“GDNF呢?”
“也没有。”
“CNTF?”
“也没有。”
秦铮转过身,声音发紧。
“我们递送进去的基因没有激活任何神经营养因子上调。一条都没有。”
“不是没有激活。”艾米莉摘下眼镜在衣角上擦了擦,“是你们根本没有设计这个功能。治疗方案从设计之初就少了一条腿。基因编辑是一条,免疫调节是一条,中药辅助是一条。三条腿的凳子,缺了第四条。受损神经元的修复支持。”
陈述把咖啡杯搁在实验台上。杯底磕在金属台面上,发出沉闷的一声响。
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